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辉瑞牵手法国新锐,辉瑞跟投

日期:2019-10-15编辑作者:澳门新葡8455最新网站

原标题:Viking领投、辉瑞跟投,4D Molecular Therapeutics 完成9000万美元B轮融资

根据合作协议,辉瑞将支付5100万美元的先期付款,整个合作数额最高可达6.3亿美元。两家公司将合作开发Vivet的VTX-801V,一款针对威尔逊病(Wilson Disease,WD)的在研基因疗法,它已被FDA和欧盟委员会授予了孤儿药资格。在VTX-801的1/2期临床试验达到预期后,辉瑞公司可选择整体收购Vivet。

2、Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta

▲图1-基因治疗的主要方式

“基因疗法是治疗严重遗传性疾病的一种重要方式。我相信 4D Molecular Therapeutics 的治疗平台将提供具有显著临床优势的基因疗法。David 和他的团队在病毒载体技术和公司战略方面有着丰富的经验,” ArrowMark Partners 的投资主管 Tony Yao 表示。

致力于为罕见遗传性代谢疾病开发新型基因疗法的生物技术公司Vivet,于2016年在法国巴黎成立。2017年5月,该公司完成A轮3750万欧元融资。Vivet正在建立一个基于新型腺相关病毒技术的多元化基因疗法的产品研发管线。

Kymriah是一款有望为这些患者群体带来福音的突破性疗法。作为一款需要基因改造的自体T细胞免疫疗法,Kymriah的治疗需要先从个体患者的体内提取出T细胞,并在生产中心进行遗传改造。这些T细胞会被引入全新的嵌合抗原受体,使T细胞有能力直接靶向并杀伤带有CD19抗原的白血病细胞。当这些T细胞改造完成后,就会被输注回患者体内,进行治疗。

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David Schaffer 是公司的核心技术骨干。他是加利福尼亚大学伯克利分校的化学工程师,具有15年的相关开发经验。与当前市场上的相关技术相比,AAV 具有高效和靶向特定的优势,因而深得罗氏、辉瑞和 UniQure 等著名药企的的青睐。返回搜狐,查看更多

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Spark Therapeutics已经建立了一个领先的综合基因治疗平台,将遗传疾病患者的基因转化为药物,包括遗传性视网膜疾病、肝脏介导疾病、神经退行性疾病,研发管线中的每个研究项目都是Spark团队及其合作者开发和制造的腺相关病毒载体。

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目前,这些 AAV基因治疗产品主要适用于严重遗传性疾病。预计2019年,该公司的一项治疗遗传性视网膜疾病的药物就将进入临床试验。

除了WD项目外,Vivet还推进了针对胆汁排泄有缺陷的进行性家族性肝内胆汁淤积的肝脏基因疗法项目,以及治疗尿素循环缺陷导致的瓜氨酸血症的基因疗法研究。

突破性CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel,曾用名CTL019),用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病,且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。此前,Kymriah曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定,优先审评资格,以及快速通道资格。

基因治疗。LV主要用于体外转基因研究。LV具有可感染非分裂细胞、转移基因片段容量较大、目的基因表达时间长、不易诱发宿主免疫反应等优点,是应用前景比较良好的病毒载体。Strimvelis、Kymriah和Yescarta等基因治疗药物所用的载体都是LV。

该公司的研发重点是 AAV 基因治疗产品。这是该公司首创并自主研发的技术——利用 AAV 载体将基因输送到身体中的任何细胞和器官,以消除疾病。AAV 可以找到一条最佳基因输送路径,还能抵抗原有的抗体,在低剂量的状态中解决病痛。在这项技术上,该公司正处于全球领先的地位。

过去一个月里,基因疗法领域不断升温,多家大型生物医药公司通过并购专攻基因疗法的生物技术公司来布局基因疗法的开发。继罗氏收购明星基因疗法公司Spark Therapeutics之后,渤健日前以8亿美元的数额收购开发治疗眼科疾病基因疗法的Nightstar Therapeutics。而今日,辉瑞宣布与基因疗法新锐公司Vivet Therapeutics达成合作:辉瑞收购Vivet公司15%的股权,并确保了辉瑞未来有整体收购Vivet的独家选择权。

UniQure

此外,跨国的制药巨头对基因治疗领域投入了大量资金。2014年12月辉瑞与美国罕见病基因治疗公司Spark Therapeutics签署合作协议,共同开发B型血友病的基因治疗产品。2015年4月,百时美施贵宝与基因治疗领域的领导者——荷兰的生物技术公司uniQure签署了一份高达10亿美元合作协议,共同开发重组腺相关病毒表达载体的心血管基因治疗药物。2016年,百健公司宣布投资20亿美元与宾夕法尼亚大学以及REGENEXBIO公司合作开发基于AAV载体的基因治疗药物。

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2017 获批的两款“ex vivo”基因疗法

▲图3-使用基因剪刀修改基因组DNA

本轮融资由 Viking 全球领投,跟投方包括 ArrowMark Partners、Janus Henderson 投资、辉瑞风投、Biotechnology 价值基金等10家机构。随着这次B轮融资,跟投方 ArrowMark Partners 的投资主管 Tony Yao 加入了公司董事会。

▲Vivet的产品研发管线(图片来源:Vivet官网)

成立初期,Spark Therapeutics曾获得美国费城儿童医院投资的5千万美元的A轮融资。2014年,这家公司再次获得Sofinnova Ventures领投的7280万美元B轮融资。2015年,Spark走进美国纳斯达克,正式登陆资本市场。

▲图4-亚洲主要国家的基因治疗临床试验方案分布统计

4D Molecular Therapeutics 是一家专注治疗遗传性疾病的的生物技术公司,是基因治疗领域的重要企业。近日,该公司宣布完成了9000万美元的B轮融资。

肝细胞中编码ATP7B蛋白的基因缺陷,使铜的正常胆汁排泄途径失效,导致肝脏和其它器官中过量铜的积累。WD的现有疗法对于许多患者或疗效不佳,或伴有显著的副作用。若未经治疗,WD会导致多种严重程度不一的症状,包括肝纤维化和肝硬化,以及神经和精神症状,这可能是致命的,并且只能通过肝移植治愈。VTX801使用新型改造的AAV载体将ATP7B基因的短小功能型版本转运到携带缺陷基因的肝细胞中,并被转录为治疗性蛋白,有望恢复铜代谢、减少肝脏损伤和改善肝功能。

uniQure公司研发管线内的5个项目

1.发达国家和制药巨头加大基因治疗研发投入

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创鉴汇 / 报道

2017年,对于基因治疗领域来讲,注定是不平凡的一年,自8月份,诺华的突破性CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准,几周后,Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta也获得批准。之后没多久,Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna也在12月份获批上市。本文将重点盘点2017年在基因治疗领域有突出成绩的国外企业。

我国基因治疗研究及临床试验与世界发达国家几乎同期起步,主要以肿瘤、心血管病等重大疾病为主攻方向。我国已经有2个基因治疗产品上市,主要用于头颈部的恶性肿瘤治疗。此外,我国还有近20个针对恶性肿瘤、心血管疾病、遗传性疾病的基因治疗产品进入了临床试验,其中在Clinical Trial网站上登记的基因治疗临床试验方案有70个,占亚洲基因治疗临床试验方案总数的46.7%。如华中科技大学等研发的肿瘤基因治疗产品ADV-TK对肝癌和难治复发性头颈癌都具有显着疗效,正在开展多中心的Ⅲ期临床试验。中山大学等研发的重组人内皮抑素腺病毒注射液治疗晚期头颈鳞癌效果较好,目前该产品在中国和北美地区开展Ⅲ期临床试验研究,发展前景好。军事医学科学院研发的治疗心肌梗塞的基因治疗产品Ad-HGF注射液进入II期临床试验,与人福医药公司合作研发的治疗肢端缺血的基因治疗产品重组质粒-肝细胞生长因子注射液获得了Ⅲ期临床批文。成都康弘生物研发的治疗头颈部肿瘤的工程化溶瘤腺病毒基因治疗制剂KH901已完成II期临床试验。四川大学等研发的具有抗肿瘤血管生成的基因治疗产品EDS01正在开展Ⅱ期临床试验研究。

AAV技术图解(图片来自官网)

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1、诺华的突破性CAR-T疗法Kymriah

3.基因治疗研发的主要发展趋势

4D Molecular Therapeutics 表示,这笔资金将用于推进其研发平台和下一代 AAV 基因疗法的研发管线。

Vivet联合创始人兼首席执行官Jean-Phillippe Combal博士说:“Vivet欢迎辉瑞作为股东和合作伙伴的加入,共同推进对遗传性肝病疗法的研发。本次的投资体现了Vivet的创新基因治疗方法的明确价值。”

2017年11月,Sangamo Therapeutics公司宣布其在研疗法SB-913完成了首例患者给药。与目前获批的三款基因疗法不同,这款疗法直接作用于患者体内的生命源代码,引入健康基因。换句话说,当这款基因疗法生效的那一刻,这名患者的基因将就此不同。这是生物技术史上的重要一步!

我国政府对基因治疗等相关的基础研究、目标产品及关键技术的研发非常重视,“十一五”和“十二五”期间,863计划对重大疾病的基因治疗专门立项,参加单位包括二十多家国内从事生物治疗研究的优势单位,10余家国家重点实验室和多家专业的公司,储备了一批具有自主知识产权的生物治疗相关技术和项目。同时,973计划也资助了基因治疗的基础研究和应用基础研究项目,取得了多项重要的研究成果,论文发表在Nature、Science及Cell等国际顶级期刊上。

辉瑞首席科学官兼全球研究、开发和医疗总裁Mikael Dolsten博士说:“辉瑞致力于为罕见疾病患者的生活提供有意义的改善。我们与Vivet的合作伙伴关系,将扩大辉瑞与科学界的合作,并加速拓展我们领先的AAV基因疗法组合。”

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“我们的愿景是提供治疗性基因疗法改善患者的生活。”

2.基因治疗研究开发和产业化已取得重要进展

“释放基因治疗的潜力在于使用正确的钥匙。”

美国对基因治疗领域的资助持续增加。2014年6月,美国国家卫生研究院资助2500万美元,用于传染性疾病的基因治疗研究。2015年底,美国白宫发布《美国创新新战略》,明确把包括基因治疗在内的精准医疗作为未来发展战略,未来10年将投入48亿美元重点资助。

UniQure公司在欧洲的主要产品是Glybera。作为首款基因治疗药物,Glybera于2012年被欧盟批准上市,用于治疗及其罕见的遗传疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏症,创造了100万美元定价的昂贵现代医药的新记录。获批至今,这款天价药仅被使用过一次。

CRISPR/Cas9等基因编辑技术用于基因治疗。近年来,基因编辑技术迅猛发展,正在革命性地改变整个生物技术领域。与传统基因治疗方法相比,基因编辑技术能在基因组水平上对DNA序列进行改造,从而修复遗传缺陷或者改变细胞功能,使得彻底治愈白血病、艾滋病和血友病等恶性疾病成为可能。基于锌指核酸酶基因编辑技术的两种抗艾滋病和一种B型血友病产品已经进入临床阶段。CRISPR/Cas9基因编辑技术对特定基因组DNA的定位更加精准,成本更加低廉,正在成为基础研究和临床应用的主流技术。最近,美国、英国、日本政府都放开了对基因修饰人胚胎的限制,开展了一系列基因编辑技术修饰胚胎,从而对先天性遗传病进行基因治疗的研究。

以创造力着称的荷兰公司UniQure成立于2012年,致力于研发基因疗法用于治疗各种因基因缺陷和异常引起的疾病,如遗传病、中枢神经系统失调症等,目前在多个疾病领域都有自己的开发计划。通过与领先的学术机构和研究机构合作的方式来赞助临床前和早期临床试验的候选基因治疗产品,使得UniQure成本效益增大而没有耗费大量资源。创新且模块化的技术平台保证产品安全性和有效性。2014年2月,UniQure走进纳斯达克,正式挂牌上市。

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此外,我国还有40多项重大疾病的基因治疗制剂处于临床前研究阶段,上百个项目处于实验室研究阶段。

Spark Therapeutics的研发管线

基因修饰的溶瘤病毒基因治疗。携带治疗基因的溶瘤疱疹病毒、溶瘤腺病毒、新城疫病毒等治疗恶性肿瘤发展前景良好。近年来,跨国药企纷纷布局溶瘤病毒项目。安进、辉瑞、阿斯利康等跨国药企都参与了溶瘤病毒项目。如2011年,安进公司以10亿美元收购了专业的基因治疗公司BioVex公司(主打产品为GM-CSF修饰的疱疹病毒OncoVEXGMCSF);2015年10月,FDA批准该产品上市,用于治疗黑色素瘤。

Sangamo Therapeutics成立于1995年,原名为Sangamo BioSciences,是一家通过基因编辑技术开展临床阶段药物研发的公司,专注于锌指蛋白技术的研究开发和商业化。可以说,这家公司是全球应用锌指蛋白技术最广泛的公司,开展了一系列临床阶段的人类疾病治疗。这家公司已在2000年4月在纳斯达克上市,2013年曾完成7420万美元的Post-IPO。

4.国内科技发展现状

基于基因治疗的多平台方法,包括基因治疗、基因组编辑、细胞疗法、基因调控等,Sangamo Therapeutics在血友病、血红蛋白病、中枢神经系统疾病、艾滋病等领域布局产品管线。其中有6个项目已经进入临床1期试验。

载体基因治疗。重组AAV源于非致病的野生型腺相关病毒,具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低、在体内能长时间表达外源基因等特点,是最有前途的基因治疗载体之一。2017年11月,《新英格兰医学杂志》发表了一项临床试验结果:重组AAV基因治疗成功延长了15名身患严重遗传性疾病-1型脊髓性肌萎缩症患儿的生命,让他们有机会重获健康。此外,还有多种以AAV为载体的基因治疗药物正在开展II期或III期临床试验,其治疗对象几乎都是单基因遗传的罕见病,包括血友病A型和B型、地中海贫血、脊髓性肌萎缩症等。

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我国在基因编辑治疗领域也处在世界前列。2015年4月,中山大学的黄军就团队首次在人类胚胎细胞中进行了基于CRISPR技术的基因编辑操作,并于2017年9月再次报道利用单碱基编辑系统在人类胚胎基因组精确修复特定类型的单碱基突变。2016年,四川大学华西医院在国际上率先开展了CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗肺癌的临床研究。

Sangamo Therapeutics的产品研发管线

▲图2-全球主要国家的基因治疗临床试验方案分布统计

2017年12月,美国公司Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna获批上市,用于治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。与诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta不同,Spark Therapeutics的Luxturna更符合人们对基因疗法的想象——通过注射,腺相关病毒载体将健康的基因送入所需的人体细胞内,合成具有正常功能的蛋白。

2017年8至11月,基因治疗领域迎来了4个里程碑事件。8月,FDA在全球率先批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah上市,用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。10月,FDA的专家小组全票支持批准Spark公司研发的AAV为载体的基因治疗药物AAV-RPE65,用于治疗RPE65基因缺陷引起的视网膜疾病,该药可以阻止患者向完全失明发展,有效地改善了患者的光感和视觉;同月,FDA批准了Kite Pharma公司的CAR-T基因治疗产品Yescarta上市,用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤;11月,美国Sangamo Therapeutics公司利用锌指核酸酶技术实现人类历史上首次患者体内基因组的编辑。

“使生命不受遗传疾病限制”

欧洲对基因治疗领域的资助也持续增加。欧盟研究框架建立了专门基因治疗资助计划——CliniGene计划,出资6580万欧元推动欧洲临床基因治疗的发展。“地平线2020”是欧盟最大的科研创新框架计划,其中基因治疗获得4910万欧元资助。2016年6月,法国政府宣布投资6.7亿欧元启动基因组和个体化医疗项目,项目为期10年,将重点开展基因组学、个体化医学、基因治疗等研究。

Sangamo Therapeutics

截止到2017年4月,全球在Clinical Trial网站上登记了2463项基因治疗临床试验方案,其中进入Ⅱ/Ⅲ期的基因治疗临床试验方案近500项,共有7个基因治疗产品已经在美国、欧盟、中国等国家上市。2012年7月,欧洲药品管理局在欧盟范围内批准由uniQure公司研发的以AAV为载体的基因治疗药物Glybera上市,用于经严格限制高脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症患者的治疗。此外,2014-2015年,Calledon、Spark Therapeutics和Bluebird Bio公司的产品MYDICAR、SPK-RPE65和LentiGlobin获得FDA批准上市。2016年5月,EMA批准了葛兰素史克的药物Strimvelis用于治疗罕见病腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症,这是首个上市的体外基因修饰的造血干细胞基因治疗产品。

Spark Therapeutics

基因治疗是指将外源基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷或基因表达异常引起的疾病。基因治疗技术创新和临床试验在近几年如雨后春笋般涌现,多项基因治疗项目相继在美国、欧盟、中国等国家获得批准上市。基因治疗的对象也已经由单基因遗传病逐步拓展到恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病。本文简要回顾近年基因治疗的国内外研究进展,与读者分享。

美国公司Spark Therapeutics成立于2013年3月,是一家上市的临床阶段基因治疗公司。基于费城儿童医院二十多年积累的技术和经验,Spark Therapeutics旨在通过发展潜在的一次性改变生命的治疗减轻遗传疾病,改善患者的生活。对基因组和遗传异常的了解,使得这家公司能够针对特异性遗传疾病的患者定制研究疗法。

虽然基因治疗的研究已经取得了较显着进展,但仍然存在一些安全性及伦理问题,值得进一步研究。临床试验应严格按照获得批准的技术规程与标准操作,重视基因治疗技术的安全性,充分保障病人知情权,保护病人隐私。尽管基因治疗研究还存在很多待解决的技术难题以及一些法律或伦理等方面的问题,但这并不妨碍人们对其治愈重大疾病寄予厚望。

CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel),用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受了至少两次其他治疗,但没有出现缓解,或是疾病出现复发。这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法,也是第二款获批的CAR-T疗法。美国FDA曾授予它孤儿药资格,突破性疗法认定,以及优先审评资格。

2017年10月,UniQure公司再次传来了好消息,公司旗下的亨廷顿舞蹈病的研究治疗已经获得了罕见疗法认证。该药物将有可能成为美国本土首例获得该疾病治疗批准的药物方案。UniQure 曾表示预计将于 2018 年利用该疗法引入临床试验。

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